Разработка малокалиберных, малоимпульсных патронов для перспективных армейских винтовок (автоматов) была начата в США примерно в 1950 году, когда в США были выпущены отчеты организации ORO по эффективности стрелкового оружия (Hall, "An Effectiveness Study of the Infantry Rifle" и Hitchman, "Operational Requirements for an Infantry Hand Weapon"). Помимо прочего, эти исследования рекомендовали использование малокалиберных высокоскоростных пуль, выстреливаемых залпом или очередью с контролируемым рассеиванием, как средство радикально повысить вероятность поражения цели. Кроме того, в этих исследованиях указывалось, что абсолютное большинство перестрелок из стрелкового оружия в ходе боевых действий происходит на дальностях менее 300 метров. В 1952 году были проведены первые опыты с карабином М2, перестволенным под опытный патрон .22APG калибра 5.6мм. Далее был разработан целый спектр патронов уменьшенных калибров (от .22 / 5.6мм до .27 / 7мм). В 1957-59 годах по заказу Армии США было разработано несколько автоматических винтовок под опытные патроны .22 калибра, в числе прочих - винтовка Armalite Ar-15 под патрон .222 Remington Special. После ряда тестов и модификаций, новая винтовка и модифицированный патрон под нее были приняты на вооружение ВВС США под индексами М16 и 5.56мм М193 соответственно. В 1963 году закупки винтовок М16 начала Армия США, а в 1964 году компания Ремингтон выпустила коммерческий вариант нового патрона под индексом .223 Remington.
В конце семидесятых годов, на основании обширных конкурсных испытаний, вариант патрона 5.56х45мм с более тяжелой пулей SS109 бельгийской разработки был принят как новый стандартный боеприпас блока НАТО. В настоящее время патроны этого калибра выпускаются во многих странах мира, как для армейского, так и для гражданского использования.
Опыт последних военных конфликтов, в которых участвуют ВС США и стран НАТО показал что существующие патроны калибра 5.56мм показывают недостаточную эффективность при поражении личного состава противника (аналогичные жалобы поступали и на российский патрон калибра 5.45мм из Афганистана и Чечни). Для решения этой проблемы на частичное вооружение (в основном у сил специальных операций США) был принят патрон Mk.262 с более тяжелой пулей улучшенной баллистики, однако требования из войск о желательности повышения калибра армейских автоматов и ручных пулеметов до 6.5 - 6.8мм так и не утихают.